Grail终究还是对MRD动手了！
⑴ MRD（Minimal Residual Disease），即微小残留病灶，是指癌症治疗后残留在体内的少量癌细胞（戳下图查看详情）；
⑵ 近年来，基于血液ctDNA基因组特征检测MRD已迅速兴起，多家肿瘤基（精）因（准）检（医）测（疗）公司正在探索各种平台，国外有Natera，ArcherDx（2020年6月被Invitae收购），Genosity， Inivata，Guardant Health等，国内的有燃石，世和，臻和，至本，吉因加等；
⑶ 迄今为止，最著名的MRD检测方法是Natera的Signatera，该方法使用肿瘤组织样本的测序数据来开发针对癌症患者的个性化液体活检MRD检测方法。Signatera已分别在结肠癌、乳腺癌、肺癌和膀胱癌中进行了临床验证，预测复发灵敏度分别为88%、89%、92%和100%；
▲ Signatera的MRD工作流程
▲ Signatera多癌种MRD验证
⑷ 超深度测序结合UMI错误校正的ctDNA检测似乎是MRD检测的最佳工具，但依然存在血浆样本中ctDNA含量太低（不管你的NGS检测方法有多好）及克隆性造血（CHIP）突变的困扰，这也是导致ctDNA检测出现假阴性和假阳性的重要原因之一；
⑸ 许多针对实体瘤的MRD检测都使用类似的工作流程，都需要肿瘤组织样本再来开发针对癌症患者的特异性检测方法，这将导致更长的周转时间（可能超过三周）和潜在的治疗决策延迟；
⑹ Grail，癌症早筛领域的圣杯，其目标是利用ctDNA靶向甲基化平台来开发泛癌种的早筛产品。截止到目前，Grail的大部分工作都集中在癌症早筛上面，其关键的前瞻性干预性临床试验——PATHFINDER研究（探路者计划，招募6200名患者）现已完成了招募，并将于2021年第二季度推出泛癌症早筛产品Galleri（2021年2月23日，Grail宣布与美国最大第三方医学实验室之一的奎斯特诊断公司（Quest Diagnostics）达成合作，利用Quest的2200个患者服务中心进行Galleri检测的采血服务 1）；
⑺ 2021年第二季度Galleri的泛癌种早筛产品推出，将为临床开展铺平道路，得以使Grail有精力将其注意力转向其他方向的探索，例如MRD；
⑻ 2021年1月11日，Grail宣布与Amgen，AZ和BMS三家全球制药公司达成MRD检测开发协议，以评估基于血液ctDNA甲基化技术来检测早期癌症患者的MRD（微小残留病灶）。2 Grail的血液ctDNA靶向甲基化平台可以实现针对实体肿瘤的MRD检测分析，无需肿瘤组织样本或个性化检测，其性能与定制的基于组织的MRD检测分析相当，同时降低了复杂性和处理时间（10天内）；
——Amgen相关负责人表示：“获得更好的临床结果取决于对癌症进展的了解，该领域需要更强大的检测方法，希望Grail的MRD技术能够为肿瘤生物学和患者预后提供更深入的了解”；
——AZ相关负责人表示：“AZ的战略基础是通过尽早治疗患者，并在癌症复发时进行早期干预来改善不同癌症类型的预后，Grail的ctDNA靶向甲基化方法是一种有希望的MRD监测方法来预测患者的复发，有助于优化患者的治疗计划”；
——BMS相关负责人表示：“BMS致力于利用最新的科学和技术为医疗界和服务的患者带来持续的创新，Grail的MRD检测有助于提高BMS的能力，以应对检测和治疗癌症所突出的挑战”；
⑼ 成熟的癌症早筛技术方法（ctDNA靶向甲基化）应用于癌症MRD检测分析是可行的，灵敏度也是足够高的，由于无需设计患者特定的捕获panel，因此与个性化panel相比，该检测方法具有明显的优势；
⑽ Grail终究还是对MRD动手了！这一切都在预料之中，只是没想到这么快！
⑾ 早在去年Grail被Illumina收购之前，在计划的IPO文件中首先概述了其MRD计划（2020.09.09）：
“未来的产品机会是微小残留病灶和复发监测（我们相信），我们的技术平台可以通过微小残留病灶（MRD）检测来应对当前的挑战，MRD检测可用于药物试验和临床环境中，以检测残留疾病的存在与否并为治疗决策提供信息，包括确定可能符合条件的患者辅助治疗。有许多公司已将MRD产品商业化。这些当前可用的检测大多数都需要组织样本，处理时间可能超过三周。这些检测通常需要在组织测序后开发针对患者的特异性检测方法，这会使工作流程复杂化，延长周转时间，并有可能延迟治疗决策。我们相信，我们的技术可以实现基于血液的MRD检测解决方案，而无需进行个性化检测。重要的是，与当前的基于组织的方法相比，这将减少运营复杂性并在大约10天的时间内交付结果。因为在这种情况下灵敏度至关重要，所以我们正在开发一种灵活的方法来执行个性化分析，该分析可以通过基线血浆样本或组织（如果有）来进行。我们相信，这种方法可以提供与当前定制分析方法相当的灵敏度，并有可能为我们提供时间和复杂性方面的优势。我们尚未验证我们的MRD检测，因此需要进行临床研究。我们认为，鉴于截至2020年7月31日的1800项正在进行的肿瘤学研究，MRD的检测对生物制药公司而言是一个巨大的机遇。或尽早复发，以帮助您做出治疗决定。完成治疗后，患有原发性或转移性癌症的患者通常需要监测可能的进展。许多转移性患者可能在其余生中继续接受维持治疗，或常规接受癌症复发监测。我们相信我们的MRD检测还可以帮助监测癌症幸存者中癌症复发的早期迹象。复发监测可用于识别早期进展的迹象以及治疗反应或无反应，并指导患者的进一步检查。通常，由于成像间隔和对非常小的肿瘤不敏感，对患者进行影像学检查或其他形式的检查可能无法像血液检测一样有效地检测到复发。”
⑿ 机会是留给有准备的人的，Grail认为MRD的检测对生物制药公司而言是一个巨大的机遇。您呢？
⒀ 被Illumina收购之后（2020.09.21），其转化癌症检测的PPT中第11页就重点介绍了他们未来几年将在MRD方面所做的工作（在诊断和治疗后发现癌症）：2021-2022，与合作伙伴验证MRD工作流程，2021上半年形成初步研究报告；2023年及以后开发额外的复发监测和治疗反应检测产品；
▲ GRAIL在MRD的战略布局
⒁ Grail的执行力很强，一切都在计划之中：2021年1月便与Amgen，AZ和BMS三家全球制药公司达成MRD检测开发协议，验证其MRD工作流程。下一个十年，MRD的十年？不做早筛的您，准备继续用什么（给投资人）讲故事呢？
参考资料：
1.https://grail.com/press-releases/grail-and-quest-diagnostics-announce-collaboration-to-support-galleri-first-of-kind-multi-cancer-early-detection-blood-test/
2.https://grail.com/press-releases/grail-announces-collaborations-with-amgen-astrazeneca-and-bristol-myers-squibb-to-evaluate-cancer-early-detection-technology-for-minimal-residual-disease/
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